Détermination des actes d’analyse du système HLA couvrant l’activité et le suivi en routine d’une greffe

Objectif

Le ministère de la Santé a sollicité la Haute Autorité de santé afin de déterminer la liste des actes de biologie médicale liés au système HLA (Human Leukocyte Antigens) couvrant en pré-, péri-, et post-greffe l’activité et le suivi en routine des transplantations d’organes et des allogreffes de cellules souches hématopoïétiques (ACSH) chez l’adulte et l’enfant, en vue de statuer sur leur remboursement par l’Assurance maladie. Ces analyses jouent un rôle central dans l’évaluation de la compatibilité entre donneur et receveur, sécurisent l’allocation des greffons et permettent de surveiller le risque de rejet ou de non-prise de greffe en vue d'adapter précocement les traitements.

Résultats et conclusions

La revue systématique a retenu 16 référentiels, dont 14 recommandations cliniques et 2 référentiels d’accréditation. L’analyse de cohérence avec la littérature, associée à la consultation des parties prenantes et des institutions publiques concernées, a permis de proposer pour les quatre catégories de test identifiées les conclusions suivantes, s'agissant :

• du typage HLA, et au regard des huit situations cliniques identifiées, cinq actes génériques de génotypage HLA par biologie moléculaire incluant le séquençage haut débit. Le nombre de loci HLA à explorer a été précisé pour chaque acte. Les techniques de typage HLA par lymphocytotoxicité dépendante du complément (LCT) ont été écartées car considérées comme obsolètes en 2026 ;
• de la recherche et du suivi des anticorps anti-HLA, et au regard des trois situations cliniques identifiées, sept actes génériques (spécifiant la notion d'urgence si nécessaire), recourant tous à une technique multiplex par cytométrie en flux (CMF) sur billes, que ce soit en situation de dépistage ou pour l’identification des spécificités sur cibles HLA isolées. L’identification des spécificités des anticorps anti-HLA au moyen d’une exploration complémentaire, excluant la caractérisation de la cytotoxicité des anticorps anti-HLA (restant du domaine de la recherche), a été retenue pour couvrir les situations d’allo-immunisation complexe, de patients ayant un accès restreint à la greffe. La recherche des anticorps anti-lymphocytes par LCT et les tests multiplex sur cibles HLA combinées ont été écartés, en raison du caractère obsolète de la première et de l’absence de place définie dans la stratégie pour les seconds ;
• du cross-match cellulaire, et au regard des trois situations cliniques identifiées, quatre actes génériques s'appuyant sur la CMF comme seule méthode de référence. Les techniques de cross-match par LCT ont été écartées car considérées comme ne devant plus être utilisées en 2026, en raison d’une perte de chance identifiée pour les patients, liée à leur moindre sensibilité par rapport à la CMF. En contexte d’urgence, une alternative acceptable en cas d’impossibilité technique d'une CMF est le recours à l’identification multiplex des spécificités des anticorps anti-HLA par CMF sur billes des cibles HLA isolées (en urgence), acte proposé à la nomenclature dans le présent rapport. Parmi ces actes génériques, deux actes ont été proposés pour la constitution et la gestion d’une cellulothèque associée ;
• du cross-match virtuel (XMV), et au regard des quatre situations cliniques identifiées, un seul acte générique : le XMV décisionnel en urgence, à partir d’un donneur d’organe décédé, patient immunisé ou non et pour tout type d’organe.

Préconisations

Le rapport identifie :

• un total de 17 actes génériques du HLA à inscrire à la nomenclature en raison de leur utilité clinique avérée mettant notamment en exergue la méthode de CMF comme seule technique de référence pour certains actes ;
• un total de 15 libellés d'actes existants à ne pas proposer à la nomenclature, faute d’utilité clinique avérée ou en raison d’une perte de chance possible pour les patients, particulièrement ceux s'appuyant sur une technique de LCT en 2026 ;
• dix libellés actuellement inscrits sur la liste des actes hors nomenclature (LAHN) et neuf libellés existants de la tarification appliquée par les laboratoires de l’Établissement français du sang qui seront impactés le moment venu par les propositions contenues dans le présent rapport ;
• les conditions d’agrément, de qualification professionnelle et la procédure d'obtention d'une convention laboratoire-centre de greffe-Agence de la biomédecine (ABM) nécessaires pour remplir les exigences minimales d’un laboratoire HLA référent.

Perspectives

Le rapport identifie cinq actes actuellement inscrits sur la LAHN susceptibles de faire l’objet d’une évaluation ultérieure :

• trois actes relatifs à l’analyse du chimérisme au cours du suivi d’une ACSH ;
• deux actes de caractérisation de la cytotoxicité des anticorps anti-HLA.

Il mentionne également comme perspectives possibles l’évaluation ultérieure des actes suivants :

• XMV en dehors de l’urgence, sous réserve de l’élaboration préalable d’un référentiel clinique applicable au contexte français ;
• la recherche et le suivi des anticorps anti-HLA en contexte transfusionnel en dehors de toute greffe.

Méthode

Le rapport repose sur une méthode d’évaluation rapide validée par le Collège de la HAS, s’appuyant sur une analyse de cohérence avec les énoncés des recommandations pertinentes par situation clinique, adaptée de l’approche GRADE-ADOLOPMENT. Après un tri des libellés existants, 33 actes éligibles ont été retenus. Une recherche systématique des référentiels récents applicables au contexte français (2016–mars 2026) a été réalisée, pour compléter la liste des documents transmis par la SFHI (Société francophone d’histocompatibilité et d’immunogénétique). Le rapport avec ses conclusions provisoires ont ensuite fait l’objet d’une consultation contradictoire des parties prenantes (organisme professionnels, association de patients, syndicat des industriels) et des institutions concernées, notamment l’ABM et l’EFS.