Inborn errors of metabolism : assessment of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry in France (part 2)

Le dépistage néonatal est une intervention de santé publique visant à détecter dès la naissance certaines maladies rares mais graves. L’enjeu est de mettre en œuvre, avant l’apparition de symptômes, des mesures appropriées afin d’éviter ou de limiter les conséquences négatives de ces maladies sur la santé des enfants.

En France, ce dépistage fait l’objet d’un programme national. Cinq maladies sont actuellement recherchées par des tests biologiques réalisés à partir d’une goutte de sang recueillie sur papier buvard : la phénylcétonurie, l’hypothyroïdie congénitale, la drépanocytose, l’hyperplasie congénitale des surrénales et la mucoviscidose. Suite à la recommandation de la HAS de 2011, le déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaines moyennes (MCAD) va être intégré au programme en 2020.

L’arrivée de la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS), rend possible le dépistage à la naissance de nombreuses maladies erreurs innées du métabolisme (EIM). Dans ses travaux publiés ce jour, la HAS a évalué l’opportunité de dépister des 24 EIM par MS/MS.

Devant la difficulté de se prononcer sur la pertinence de dépister chacune des maladies en procédant à une évaluation séquentielle maladie par maladie, il a été décidé, dans le cadre des présents travaux, de mettre en œuvre une démarche générique d’évaluation portant sur l’ensemble des maladies incluses dans le périmètre retenu, avec comme objectif d’aboutir à un choix des EIM qui pourraient être intégrées dans le programme national de DNN. Le travail ici proposé a reposé sur une démarche d’évaluation à la fois systématique (mobilisant les critères habituels d’évaluation d’un dépistage) et originale (étant donné le nombre de maladies évaluées et les modalités de consultations des experts), permettant de tenir compte des enjeux identifiés.

Pour ce faire, une méthode d’analyse décisionnelle multicritère a été mise en œuvre. Les critères d’évaluation déterminés en lien avec le groupe de travail (GT) ont été transcrits sous forme de grille. Cette méthode a permis à un panel de 35 experts différents d’évaluer chaque EIM à l’aide d’un logigramme construit ad-hoc, puis de les comparer entre elles. La présente recommandation est ainsi structurée autour de trois étapes.

La première étape de la démarche a consisté à déterminer les critères propres à l’évaluation des EIM. Ainsi, le GT a considéré que pouvaient être distingués des critères majeurs (la connaissance de l’histoire naturelle ; la gravité de la maladie ; l’efficacité du traitement ; le bénéfice individuel d’une intervention précoce ; et la fiabilité de l’examen de dépistage) et mineurs (l’incidence d’une maladie rare et l’impact organisationnel). Les notions de bénéficiaire (enfant) et de réduction de l’errance diagnostique ont été intégrées. Le chef de projet en lien avec les membres du GT a également examiné la pertinence, la non-redondance, l’indépendance et le pouvoir discriminant (entre les maladies) de chacun des critères potentiels ont été vérifiés et une liste des critères pertinents a ainsi pu être déterminée.

La seconde étape a présenté l’état des connaissances et des pratiques pour chacune des 24 maladies examinées. Pour chacune d’entre elles, une fiche de synthèse a été réalisée par le chef de projet en charge de la recommandation, afin de documenter chacun des critères. Ces fiches de synthèse ont été relues et validées par les membres du GT par sous-groupes de travail (aminoacidopathies, aciduries organiques et déficits de béta-oxydation).

Parallèlement, il a été proposé aux membres du GT une méthode ad-hoc pour l’évaluation des maladies à dépister. Cette évaluation a consisté à développer une grille d’évaluation hiérarchisant/organisant les critères selon une suite logique. L’application de ce logigramme a permis de discerner les EIM examinées à proposer au DNN.

Lors d’une troisième étape, le panel des 35 experts (cliniciens et biochimistes/biologistes) ont noté chaque critère pour chaque EIM à l’aide de la grille d’évaluation et des synthèses bibliographiques produites à cet effet.

Sur la base des fiches bibliographiques et des résultats du panel d’experts, une proposition d’EIM à intégrer au programme national du DNN pouvant être dépistées par MS/MS a été finalisée lors de la dernière réunion du GT.

Ainsi, trois catégories de maladies ont été définies (Tableau 1) : celles pouvant être proposées pour être incluses au programme de DNN (cible primaire), celles qui ne peuvent pas être proposées actuellement et méritent une réévaluation d’ici trois ans (en fonction de nouvelles données attendues), et celles dont les connaissances ne permettent pas de les proposer au programme national de DNN, les critères n’étant pas remplis à ce jour.

Sur les 24 EIM évaluées, la HAS préconise l’introduction de 7 d’entre elles dans le programme national de dépistage néonatal : la leucinose (MSUD), l’homocystinurie (HCY), la tyrosinémie de type 1 (TYR-1), l’acidurie glutarique de type 1 (GA-1), l’acidurie isovalérique (IVA), le déficit en déshydrogénase des hydroxyacyl-CoA de chaîne longue (LCHAD), et le déficit en captation de carnitine (CUD).

Ces 7 maladies s’ajouteraient aux 5 déjà recherchées et à MCAD déjà recommandée par la HAS, mais non encore dépistée.

Texte issu de la synthèse de la recommandation (en pdf).

Principales recommandations

Erreurs innées du métabolisme à dépister par MS/MS

1.  LA HAS recommande d’élargir aux déficits TYR-1, HCY, MSUD, GA-1, IVA, LCHAD, et CUD, le DNN en population générale en France. Ce dépistage implique nécessairement l’utilisation de la technologie de MS/MS.

Modalités de mise en œuvre

1.  La HAS recommande que soient utilisés des algorithmes validés de dépistage pour chaque EIM recommandé ainsi qu’un schéma de prise en charge standardisé des cas de déficits « TYR-1, HCY, MSUD, GA-1, IVA, LCHAD et CUD » dépistés.
2.  La HAS recommande que le dépistage de TYR-1 prévoie l’utilisation de succinylacétone comme marqueur afin de réduire le nombre de faux positifs.
3.  La HAS recommande que le dépistage de HCY prévoie l’utilisation de tHCy comme test de deuxième intention afin de réduire le nombre de faux positifs.
4.  La HAS recommande aux maternités de transmettre les cartons/buvards de prélèvement sanguin aux CRDN dans les 24h (y compris les weekends et les jours fériés), ceci afin d’optimiser le rendu des résultats.
5.  La HAS recommande que la proposition d’élargissement du DNN soit accompagnée d’une formation de l’ensemble des professionnels de santé impliqués dans le DNN. Cette formation devra porter tant sur les aspects techniques que sur les aspects relationnels, en particulier sur la délivrance de l’information.
6.  La HAS recommande qu’une première information sur le DNN soit donnée aux parents pendant la grossesse, au cours des consultations prénatales du troisième trimestre.
7.  La HAS recommande que soit développé du matériel d’information adapté aux différents publics y compris les parents et les futurs parents, les professionnels de santé impliqués dans le DNN et la prise en charge des malades dépistés, les patients et leurs familles ainsi que le public en général.
8.  La HAS recommande l’adéquation de moyens humains et financiers dédiés à la mise en œuvre et au suivi de ce dépistage.

Suivi et évaluation

1.  La HAS rappelle l’importance des indicateurs signalés dans l’annexe I de l’arrêté du 28 février 2018, dont le respect permettra d’évaluer le délai d’obtention du prélèvement, le délai de son acheminement, sa qualité, le délai de réalisation des examens biologiques de dépistage, le délai de rendu du résultat, les résultats du DNN, la prévalence des nouvelles maladies dépistées ici recommandées, la performance de l’examen (faux positifs, VPP, faux négatifs), …
2.  La HAS souligne la nécessité de favoriser la mise en œuvre de projets de recherche cliniques/épidémiologiques notamment à partir des données collectées et l’importance de leurs évaluations. Dans ce cadre, elle rappelle le rôle central de la commission d’épidémiologie du Centre National de Coordination du Dépistage Néonatal (CNCDNN).