Évaluation du test METAglut1™ dans le diagnostic de l’encéphalopathie par déficit en transporteur de glucose de type 1

Le syndrome du déficit en transporteur de glucose de type 1 (Glut1) est une encéphalopathie caractérisée, dans sa forme typique, par une épilepsie de l'enfant résistant au traitement, une décélération de la croissance du périmètre crânien résultant en une microcéphalie, un retard du développement psychomoteur, une spasticité, une ataxie, une dysarthrie et d'autres troubles neurologiques paroxystiques. Des formes dites atypiques, qui comportent des phénotypes très variables, sont également décrites. La prévalence de cette maladie est comprise entre 1/83 000 à 1/24 000.

Le diagnostic du syndrome de déficit en transporteur de glucose Glut1 est fondé sur la mise en évidence d’une hypoglycorachie comme examen de référence. La glycorachie nécessite la réalisation d’une ponction lombaire. Une analyse génétique complémentaire (analyse moléculaire du gène SLC2A1) permet de confirmer le diagnostic.

Le test METAglut1™ est un dispositif médical de diagnostic in vitro (DM-DIV), réalisé sur une prise de sang, permettant de mettre en évidence un déficit d’expression du transporteur de glucose (Glut1) à la surface des érythrocytes circulants pour poser le diagnostic d’une encéphalopathie par déficit en transporteur de glucose de type 1.

En novembre 2017, la société METAFORA Biosystems SAS commercialisant le test METAglut1™ a obtenu un avis favorable de la part de la HAS pour la réalisation d’une étude clinique dans le cadre du forfait innovation. L’étude clinique proposée dans ce cadre avait pour objectif d’évaluer les performances diagnostiques du test METAglut1™ chez des patients présentant un tableau clinique compatible avec une encéphalopathie par déficit en transporteur de glucose de type 1, permettant ainsi de fournir les données cliniques indispensables pour qu’un acte puisse revendiquer un service attendu suffisant.

L’étude clinique à présent terminée, la Direction générale de l’offre de soins (DGOS) a donc saisi la HAS, le 29 avril 2022, en vue d’apprécier l’opportunité d’une prise en charge par l’Assurance maladie.

Objectif de l'étude

L’objectif de ce travail est d’évaluer les performances diagnostiques du test METAglut1™ en termes de sensibilité, de spécificité, de valeur prédictive positive et de valeur prédictive négative (VPN), comparativement à celles de la glycorachie après ponction lombaire dans le diagnostic de l’encéphalopathie par déficit en transporteur de glucose de type 1, en vue d’un positionnement en première intention du test METAglut1™ en remplacement de la glycorachie.

La procédure d’évaluation rapide des actes professionnels avait été retenue par le collège de la HAS pour traiter cette demande. L’évaluation s’est appuyée d’une part sur l’analyse des résultats de la littérature disponible, et d’autre part sur le recueil du point de vue des professionnels impliqués dans la prise en charge d’encéphalopathie par déficit en transporteur de glucose de type 1, et des associations de patients.

L’analyse de la littérature a inclus l’essai clinique publié par Mochel et al., réalisé dans le cadre du forfait innovation, et une étude de preuve de concept du test METAGlut1 (GRAS et al., 2017).

L’investigateur coordonnateur de l’essai clinique réalisé dans le cadre du forfait innovation, les conseils nationaux professionnels (CNP) de pédiatrie et de neurologie, la filière maladies rares G2M (maladies héréditaires du métabolisme) et l’association de patients « Association sur le syndrome de déficit en Glut-1 » ont été sollicités dans le cadre de ce rapport.

Sur la base de ces éléments, les conclusions de la HAS sont les suivantes :

• la concordance entre le test METAglut1™ et la glycorachie est considérée comme modérée ;
• en fonction des estimations, la sensibilité du test METAglut1™ est soit équivalente à celle de la glycorachie, soit inférieure d’environ 6 % ;
• la spécificité du test METAglut1™ est équivalente à celle de la glycorachie ;
• les projections réalisées dans le cadre de ce rapport indiquent que la valeur prédictive négative du test METAglut1™ reste supérieure à 90 % quelle que soit la valeur de la sensibilité retenue ;
• le test METAglut1™ est un examen moins invasif et plus simple de réalisation par rapport à la glycorachie qui nécessite une ponction lombaire ;
• les professionnels impliqués dans la prise en charge de l’encéphalopathie par déficit en transporteur de glucose de type 1 accordent une confiance importante au test METAglut1™ ;
• en présence d’un tableau clinique faisant suspecter une encéphalopathie par déficit en transporteur de glucose de type 1, le test METAglut1™ peut être réalisé comme examen de première ligne en remplacement de la glycorachie. Afin de réduire le nombre de ponctions lombaires de manière significative, en cas de METAglut1™ négatif, une analyse du gène SLC2A1 ou une analyse de panel de gènes/exome peut être réalisée en fonction de la conviction clinique (par exemple, pour un patient épileptique, panel de gènes d’épilepsie ; pour un patient avec mouvements anormaux paroxystiques, panel de gènes de mouvements anormaux ; pour un patient avec déficience intellectuelle, analyse d’exome ou de génome) ;
• le test METAglut1™ doit être prescrit par un médecin (neuropédiatre, neurologue ou généticien) ; l’interprétation et la validation des résultats seront réalisées par un biologiste, préalablement formé et habilité au test.

Les données de la littérature disponibles sont peu nombreuses, et les estimations issues de l’essai clinique réalisé dans le cadre du forfait innovation sont peu précises du fait de la large étendue des intervalles de confiance. De ce fait, il apparait opportun de mettre en place une base de données regroupant les patients ayant bénéficié du test METAglut1™ et dans laquelle seraient recueillies les informations concernant les tests réalisés dans le cadre de la prise en charge diagnostique de l’encéphalopathie par déficit en transporteur de glucose de type 1. À terme, l’analyse de cette base de données permettrait de confirmer les données des performances issues du forfait innovation.

Par ailleurs, dans le cadre de l’étude du forfait innovation, une analyse complémentaire situe le seuil de positivité optimal du test METAglut1™ à 76 % au lieu de 80 %. A ce seuil de positivité, la sensibilité du test METAglut1™ reste inchangée par rapport à celle estimée avec un seuil de positivité fixé à 80 %, mais la spécificité du test a été améliorée passant de 97,7 % IC95 % [95,2 %-100 %] à 99,2 % IC95 % [97,8 %-100 %]. Les professionnels considèrent que ce seuil de 76 % doit être appliqué dans la pratique courante. Des données complémentaires (y compris des données en vie réelle issues de la base de données évoquée plus haut) devront confirmer si le seuil de positivité à 76 % est bien le seuil optimal.