ULTOMIRIS (ravulizumab) - Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)

Avis sur les Médicaments - Mis en ligne le 15 mai 2023

Nature de la demande

Réévaluation SMR et ASMR

Réévaluation.

L'essentiel

Avis favorable au maintien du remboursement dans le « traitement du syndrome hémolytique et urémique atypique ».

Quel progrès ?

Pas de progrès dans la prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

La prise en charge initiale diffère chez l’adulte et l’enfant :

Chez l’adulte : étant donné la fréquence importante de PTT dans les cas de MAT et des SHU secondaires à une infection à la shiga-toxine produite par Escherichia coli (STEC), un traitement par échanges plasmatiques est le plus souvent utilisé en première intention, tant que le diagnostic demeure incertain. Dès lors que le diagnostic de SHUa est confirmé, le patient est mis sous inhibiteurs de la fraction C5 du complément (eculizumab ou ravulizumab). Le ravulizumab peut être utilisé d’emblée ou chez des patients ayant des signes de réponse à un traitement par l’eculizumab d’au moins 3 mois. En cas d’histoire familiale de SHUa ou d’arguments étiologiques en faveur d’un SHUa, un traitement par inhibiteurs de la fraction C5 du complément peut être utilisé d’emblée.

Chez l’enfant : les inhibiteurs de la fraction C5 du complément (eculizumab ou ravulizumab) sont les traitements de première ligne vu la rareté des diagnostics différentiels hormis le SHU à STEC. Le ravulizumab peut être utilisé chez les enfants pesant ≥ 10 kg, d’emblée ou chez des patients ayant des signes de réponse à un traitement par l’eculizumab d’au moins 3 mois. La plasmathérapie n’est pas envisagée, en général, en première intention en raison des difficultés techniques liés aux voies d’abord et aux risques infectieux. Ce type de traitement ne sera proposé qu’en cas d’indisponibilité de l’eculizumab et du ravulizumab ou dans le cas particulier du nouveau-né.

Chez les patients avec anticorps anti-FH, différents protocoles peuvent être proposés pouvant comporter les échanges plasmatiques, des médicaments n’ayant pas d’AMM dans le SHUa (cyclophosphamide, rituximab, mycophénolate mofétil), l’eculizumab et/ou la corticothérapie.

Actuellement, chez les patients en insuffisance rénale terminale, la transplantation foie-rein, n’est plus recommandée devant la morbi-mortalité liée à cette technique comparée à la possibilité de transplantation rénale associée à un traitement par eculizumab au long cours avec un très bon pronostic à long terme.

Place d’ULTOMIRIS (ravulizumab) dans la stratégie thérapeutique :

Les nouvelles données ne sont pas de nature à modifier les précédentes conclusions de la Commission sur la place de l’eculizumab dans la stratégie thérapeutique :

ULTOMIRIS (ravulizumab), 2e inhibiteur de la fraction C5 du complément, est un médicament de 1^re intention dans la prise en charge du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) chez les patients pesant 10 kg ou plus, naïfs d’inhibiteur du complément ou ayant des signes de réponse à un traitement par l’eculizumab (SOLIRIS) d’au moins 3 mois. Néanmoins, faute de comparaison directe à l’eculizumab, la place du ravulizumab ne peut être précisée par rapport à celui-ci.

La Commission rappelle qu’ULTOMIRIS (ravulizumab) ne dispose d’une AMM ni chez les patients en échec de l’eculizumab, ni chez les enfants pesant moins de 10 kg, contrairement à SOLIRIS (eculizumab) qui dispose d’une AMM à partir de 5 kg.

Chez les patients atteints de SHUa dialysés depuis moins de 3 mois, un traitement par ravulizumab pourra être instauré. Il faut attendre 3 à 6 mois de traitement par eculizumab avant de conclure à l’absence de bénéfice. En cas de dialyse chronique, il n’y a pas lieu de traiter par eculizumab sauf s’il existe une atteinte extra-rénale attribuée à la MAT.

ULTOMIRIS (ravulizumab) est un inhibiteur de la fraction C5 du complément qui, du fait de ce mécanisme d’action, augmente la prédisposition du patient aux infections aux bactéries encapsulées, notamment aux infections/septicémies à méningocoque (Neisseria meningitidis). Par conséquent, sa prescription doit être associée à la vaccination contre le méningocoque, par le vaccin tétravalent conjugué ACYW et le vaccin contre les infections invasives à méningocoque de sérogroupe B, et conformément aux recommandations du calendrier vaccinal en vigueur.

La Commission recommande qu’une antibioprophylaxie soit mise en place pour tous les patients devant recevoir le ravulizumab comme pour l’eculizumab, conformément au PNDS (2021) : antibioprophylaxie au long cours par phenoxyméthylpenicilline à dose complète en 2 prises par jour (ou macrolides en cas d’allergie) dès l’instauration du traitement, à poursuivre durant toute la durée du traitement et durant 60 jours après l’arrêt (jusqu’à normalisation du CH50 chez l’enfant). La vaccination de l’entourage proche peut se discuter chez les patients transplantés, pour lesquels une réponse vaccinale faible voire nulle est possible.

Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) doit être respecté (voir notamment le § 7.1.4 du présent avis concernant les mentions du RCP relatives à la durée de traitement et aux conditions d’interruption du traitement.

Le Plan de Gestion des Risques (PGR) doit être respecté.

L’usage de ce médicament chez la femme enceinte ou allaitante doit respecter le RCP (http://lecrat.fr/).

Recommandations particulières

Demandes de données

La Commission réitère sa demande de données complémentaires :

la Commission souhaite la mise en place d’un registre exhaustif des patients traités par ULTOMIRIS (ravulizumab) en France dont l’objectif est de décrire :

les caractéristiques des patients traités, notamment l’âge et le poids, les caractéristiques de la maladie et son diagnostic, en particulier les résultats des analyses génétiques, et les traitements antérieurs,
l’évolution clinique des patients : taux de réponse complète en termes de microangiopathie thrombotique (MAT), pourcentage de patients évoluant vers l’insuffisance rénale terminale et les données de survie,
la stratégie thérapeutique (critères d’arrêt de traitement ou de poursuite),
l’évolution de la qualité de vie.

La Commission réévaluera le médicament à la lumière de ces données et de toutes nouvelles données disponibles dans un délai maximal de 3 ans à compter de la date de cet avis.

Service Médical Rendu (SMR)

Important

Le service médical rendu par les spécialités ULTOMIRIS 300 mg/3 ml et 1100 mg/11 ml (ravulizumab), solutions à diluer pour perfusion, devient important dans l’indication de l’AMM.

Amélioration du service médical rendu (ASMR)

V (absence)

Prenant en compte :

le besoin médical partiellement couvert dans une maladie grave engageant le pronostic vital en l’absence de traitement,
l’intérêt potentiel, sur la qualité de vie des patients et le parcours de soins, mais non démontré, de disposer d’un traitement permettant d’espacer les perfusions comparativement à l’eculizumab (toutes les 8 semaines ou toutes les 4 semaines pour les enfants entre 10 et moins de 20 kg, au lieu de toutes les 2 semaines),
les réponses cliniques obtenues avec le ravulizumab sur un critère de jugement cliniquement pertinent, la réponse complète en termes de microangiopathie thrombotique (MAT), et le main-tien de ces réponses jusqu’à la semaines 104, chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément (60 % de répondeurs l’adulte et 18/20 patients répondeurs chez les enfants/adolescents),
le maintien des taux de LDH et d’hémoglobine jusqu’à à la semaine 104 chez les enfants/adolescents traités par ravulizumab précédemment répondeurs à au moins 3 mois de traitement par l’eculizumab, mais considérant :
le faible niveau de preuve de la démonstration de l’efficacité du ravulizumab reposant sur deux études cliniques non comparatives et comportant de faibles effectifs,
l’absence de comparaison directe du ravulizumab à l’eculizumab, autre inhibiteur de la fraction C5 du complément considéré comme le traitement de 1re intention de référence depuis plus de 10 ans,
les incertitudes sur l’efficacité et la tolérance à long terme qui persistent,

la Commission de la Transparence considère qu’ULTOMIRIS (ravulizumab) conserve une absence d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à la prise en charge du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), qui comporte SOLIRIS (eculizumab), chez les patients pesant 10 kg ou plus, naïfs d’inhibiteur du complément ou ayant des signes de réponse à un traitement par l’eculizumab d’au moins 3 mois.