FINTEPLA (fenfluramine) - épilepsie

Réévaluation à la demande de la CT.

L'essentiel

Avis favorable au remboursement en traitement adjuvant des crises d’épilepsie associées au syndrome de Dravet, en association à d’autres médicaments antiépileptiques, chez les patients âgés de 2 ans et plus, pharmacorésistants, uniquement en situation de dernier recours.

Avis défavorable au remboursement dans les autres situations couvertes par l’indication AMM.

Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique dans la prise en charge en traitement adjuvant des crises d’épilepsie associées au syndrome de Dravet, en association à d’autres médicaments antiépileptiques, chez les patients âgés de 2 ans et plus, pharmacorésistants, uniquement en situation de dernier recours.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Au regard :

• de la démonstration de l’efficacité de FINTEPLA (fenfluramine) en traitement adjuvant (dont en association au stiripentol avec clobazam et/ou valproate de sodium) par rapport au placebo, à court terme (14 et 15 semaines) dans trois études cliniques randomisées,
• de l’absence de donnée disponible par rapport à un autre antiépileptique dans un contexte de pharmacorésistance,
• du profil de tolérance à moyen terme avec le risque d’hypertension artérielle pulmonaire désormais classé en tant que risque important identifié suite à un cas post-commercialisation, associé aux risques potentiels de valvulopathie cardiaque, idées ou comportements suicidaires et retard de croissance,
• des incertitudes sur l’efficacité et la tolérance à long terme,

FINTEPLA (fenfluramine) est une option thérapeutique en traitement adjuvant à d’autres médicaments antiépileptiques dans le traitement des crises d’épilepsie associées au syndrome de Dravet, chez les patients âgés de 2 ans et plus, pharmacorésistants, uniquement en situation de dernier recours.

Des événements d’échocardiographie anormale (tous de type régurgitation mitrale et/ou aortique minime et un cas de régurgitation mitrale légère) ont été rapportés au cours des études à court terme (16,4 % dans les groupes fenfluramine versus 6,0 % dans les groupes placebo). Par ailleurs, le risque d’hypertension artérielle pulmonaire associé à la fenfluramine est désormais classé en tant que risque important identifié suite à un cas rapporté chez un enfant atteint de syndrome de Dravet dans le cadre du suivi post-commercialisation. Dans un contexte antérieur d’arrêt de commercialisation des spécialités à base de fenfluramine et dérivés suite à des cas de cardiopathie valvulaire et d’hypertension artérielle pulmonaire rapportés dans l’indication d’obésité chez l’adulte3,4,5,6 et des incertitudes sur la physiopathologie des atteintes valvulaires chez l’enfant ainsi que la relation dose-effet de la fenfluramine, la Commission rappelle la nécessité, tel que préconisé dans le RCP :

• de réalisation d’une échocardiographie initiale avant l’instauration du traitement afin d’établir la situation initiale et d’exclure toute cardiopathie valvulaire ou hypertension artérielle pulmonaire,
• du suivi échocardiographique régulier lors de la mise sous traitement par FINTEPLA (fenfluramine) effectué tous les 6 mois pendant les deux premières années, puis une fois par an.

Au regard de la diminution du taux de complétion des données rapportées dans le registre national de suivi des échocardiographies, la Commission souligne l’obligation d’inscription et de suivi des patients dans ce registre et a fortiori depuis la reclassification du risque important d’hypertension artérielle pulmonaire de potentiel à identifié.

Les données d’efficacité et de tolérance de FINTEPLA (fenfluramine) étant limitées à un recul maximal de 3 ans et ce traitement étant destiné à une administration au long cours, la Commission souligne la nécessité d’une réévaluation régulière de l’intérêt du traitement.

Par ailleurs, la Commission rappelle que l’initiation du traitement dans l’indication du syndrome de Dravet débute à une posologie de 0,2 mg/kg/j la première semaine suivie d’une titration progressive selon la tolérance et l’efficacité à 0,4 mg/kg/j (avec ou sans stiripentol) la deuxième semaine puis, le cas échéant, à 0,7 mg/kg/j (uniquement sans stiripentol) la troisième semaine. La dose maximale recommandée est de 26 mg/j sans stiripentol ou 17 mg/j avec stiripentol.

La Commission souligne l’absence de données comparatives indirectes robustes entre les deux spécialités FINTEPLA (fenfluramine) et EPIDYOLEX (cannabidiol), dans un contexte où celles-ci ont fait l’objet d’un développement concomitant. Le profil de tolérance de FINTEPLA (fenfluramine) identifié à moyen terme avec notamment le risque important identifié d’hypertension artérielle pulmonaire conduit à le restreindre à une utilisation en traitement de dernier recours lorsque les autres alternatives thérapeutiques ont été épuisées.

La Commission rappelle aux prescripteurs et aux pharmaciens amenés à délivrer FINTEPLA (fenfluramine) que cette spécialité fait l’objet d’un programme d’accès contrôlé associé à des spécificités de prescription et de délivrance. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et le Plan de Gestion des Risques (PGR) doivent être respectés.

Dans les autres situations cliniques de l’AMM, FINTEPLA (fenfluramine) n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique.

Recommandations particulières

Conformément à son premier avis rendu dans l’indication du syndrome de Dravet, compte tenu des mesures spécifiques de minimisation des risques associées à la prescription et à la délivrance de ce médicament et des incertitudes en termes de maintien de son efficacité et de sa tolérance au long cours, la Commission souhaite que la décision d’instauration de traitement par FINTEPLA (fenfluramine) soit réservée aux centres de référence et de compétence dans la prise en charge des épilepsies rares.

La Commission est favorable au statut de médicament d’exception compte tenu du périmètre de prise en charge plus restreint que celui de l’AMM, en situation de derniers recours uniquement au regard notamment du profil de tolérance du médicament.

Par ailleurs, la Commission rappelle aux prescripteurs et aux pharmaciens amenés à délivrer FINTEPLA (fenfluramine) que cette spécialité fait l’objet d’un programme d’accès contrôlé associé à des spécificités de prescription et de délivrance ayant pour objectifs :

1. d’empêcher l’utilisation hors AMM de FINTEPLA (fenfluramine) pour la diminution du poids chez les patients obèses dans la mesure où le rapport bénéfice/risque dans cette population est jugé défavorable
2. de confirmer que les médecins prescripteurs ont été informés de la nécessité d’une surveillance cardiaque régulière par échocardiographie chez les patients prenant FINTEPLA (fenfluramine) en raison du risque important potentiel de cardiopathie valvulaire et du risque important identifié d’hypertension artérielle pulmonaire.

Au regard de la diminution du taux de complétion des données rapportées dans le registre national de suivi des échocardiographies, la Commission souligne l’obligation d’inscription et de suivi des patients dans ce registre et a fortiori depuis la reclassification du risque important d’hypertension artérielle pulmonaire de potentiel à identifié.