KEYTRUDA (pembrolizumab) - Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est modéré en association à une chimiothérapie à base de sels de platine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable à haut risque de récidive.

Compte tenu de :

• la qualité de la démonstration de l’efficacité du pembrolizumab dans l’étude KEYNOTE-671 avec :
  • une méthodologie en double aveugle, en 2 groupes parallèles, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant (pembrolizumab + chimiothérapie/pembrolizumab) par rapport au placebo + sels de platine en traitement néoadjuvant, puis au placebo seul en traitement adjuvant (placebo + chimiothérapie/placebo) ;
  • l’adéquation de la population incluse par rapport à celle de l’indication de l’AMM ;
• la pertinence clinique des 2 critères de jugements principaux (survie globale et survie sans événement) et des deux critères de jugement secondaires avec gestion du risque alpha (réponse pathologique majeure et réponse pathologique complète) ;
• les résultats montrant une différence statistiquement significative sur ces 4 critères en faveur du pembrolizumab + chimiothérapie / pembrolizumab par rapport au placebo + chimiothérapie/placebo :
  • la survie globale avec une différence estimée de survie moyenne à 5 ans montrant un gain de 4,15 mois (IC95% [1,05-7,26]) ;
  • la survie sans événement avec une réduction du risque d’événements (progression/récidive, incapacité à réséquer la tumeur, ou décès) de 42% (HR = 0,58 , IC95% [0,46 ; 0,72], p<0,00001) ;
  • la réponse pathologique majeure avec une différence de 19,2 points entre les 2 groupes (IC 95% [13,9 ; 24,7], p<0,00001) ;
  • la réponse complète pathologique avec une différence de 14,2 points entre les 2 groupes (IC 95% [10,1 ; 18,7], p<0.00001) ;

cependant la portée de ces résultats est limitée par les points suivants :

• l’effet bénéfique sur la survie sans événement semble surtout lié à une diminution de la survenue de progressions/récidives, alors que les décès sans progression/récidive sont augmentés lors des 6 premiers mois ; on ne dispose pas du détail de l’effet sur chaque composante du critère (notamment les incidences cumulées), ainsi que le détail observé des causes de censures précoces ;
• l’effet bénéfique sur la survie globale a été quantifié par un HR à 0,72, du même ordre que celui attendu de 0,70, avec une médiane de survie dans le groupe contrôle prolongée par rapport à la valeur attendue (52,4 mois versus 34 mois) ;
• l’effet sur la survie globale apparait retardé (p=0,004), observé après 12 mois ;
• l’intérêt d’un traitement en péri-opératoire par rapport à un traitement en néoadjuvant seul n’est pas connu alors que KEYTRUDA (pembrolizumab) a l’AMM en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un CBNPC à haut risque de récidive après résection complète et une chimiothérapie à base de sels de platine (indication non évaluée par la Commission) et n’a pas démontré de gain en survie globale dans ce contexte ;
• une modification en cours d’étude de la définition du critère de jugement principal (lecture locale de la survie sans événement), survenue 3 mois après la fin des inclusions et 4 mois avant la 1^ère analyse intermédiaire ;
• la tolérance du produit et notamment la proportion de patients avec un arrêt de traitement, avec des EI graves et de grade ≥ 3 a été plus élevée dans le groupe traité par le pembrolizumab ;
• l’efficacité à long terme dans cette indication n’est pas connue ;

la Commission considère que KEYTRUDA (pembrolizumab) apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à une chimiothérapie à base de sels de platine en traitement néoadjuvant.