Séquençage haut débit ciblé des panels de gènes dans le diagnostic des cardiomyopathies héréditaires - Rapport d'évaluation

Objectif

L’objectif de cette évaluation était de déterminer l’intérêt médical du séquençage haut débit ciblé (NGS) et de l’analyse des panels de gènes pour identifier les altérations moléculaires responsables des cardiomyopathies héréditaires, dans le cadre de la pratique courante. Il s'agissait de définir :

• la composition des panels de gènes d’intérêt à séquencer et analyser par NGS (à partir d’un prélèvement sanguin) ;
• la pertinence du recours aux analyses de panels de gènes par NGS au regard des autres techniques utilisées (intérêt médical apprécié par le rendement diagnostique de la technique et l’utilité clinique du test) ;
• la place des analyses de panels de gènes dans la stratégie de prise en charge (diagnostique et thérapeutique) des cardiomyopathies héréditaires.

Méthode

La méthode utilisée pour la présente évaluation a reposé sur une analyse critique de la littérature synthétique (treize recommandations de bonne pratique, deux rapports d’évaluation technologique et quatre revues systématiques) identifiée par une recherche systématique et sélectionnée sur des critères explicites, le recueil de l’opinion d’experts (professionnels de santé), le recueil du point de vue collectif des organismes professionnels, des associations de patients et d’usagers concernés par le sujet, ainsi que le recueil des remarques des institutions publiques de santé.

Résultats - Conclusions

Sur cette base, la Haute Autorité de santé estime que l’acte de séquençage haut débit ciblé d’un panel de gènes est justifié dans les situation suivantes :

• en première intention pour le diagnostic génétique des patients présentant une maladie cardiaque avérée et un phénotype de cardiomyopathie suspecté d'être héréditaire, après une évaluation clinique initiale n’ayant pas permis d’établir un diagnostic précis ;
• en seconde intention, lorsqu’une suspicion de cause génétique persiste chez des patients présentant des phénotypes particuliers de cardiomyopathies (amylose TTR, maladie de Fabry, laminopathies), après une évaluation clinique initiale et un résultat négatif à la suite d’un test monogénétique (pas d’altération causale identifiée).

Dans ces indications, les panels de gènes permettant la recherche d’altérations moléculaires pertinentes présentent la composition suivante :

• panel de dix-huit gènes pour le diagnostic de la cardiomyopathie hypertrophique :
  • ACTC1, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, TNNI3, TNNT2, TPM1, GLA, LAMP2, PRKAG2, TTR, FHL1, FLNC, ACTN2, TNNC1, ALPK3, FHOD3 (en cas de résultat négatif le panel des diverses formes de cardiomyopathies peut être préconisée) ;
• panel de 48 gènes pour le diagnostic des diverses formes de cardiomyopathies, à savoir dilatée, arythmogène, restrictive, et la non-compaction du ventricule gauche :
  • ACTC1, ACTN2, ALPK3, BAG3, CSRP3, DES, DMD, DSC2, DSG2, DSP, EMD, FHL1, FHOD3, FLNC, GAA, GLA, JPH2, JUP, KRAS, LAMP2, LMNA, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, MYPN, NEXN, NKX2-5, PKP2, PLN, PRKAG2, PTPN11, RAF1, RBM20, RYR2, SCN5A, SOS1, TAFAZZIN, TBX5, TBX20, TMEM43, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, TTR, VCL.

La HAS considère que l’analyse des panels de gènes ciblés par NGS présente une utilité clinique significative en permettant :

• d’identifier simultanément les altérations dans plusieurs gènes ;
• de détecter les variants rares ou multiples, non détectables par des techniques plus ciblées ;
• d’identifier les cas complexes avec syndromes associés ;
• d’orienter et de personnaliser la prise en charge (notamment pose de dispositifs implantables en présence de certains variants génétiques et prescription de médicaments dans le cas des syndromes) ;
• de dépister les apparentés afin d’évaluer le risque génétique, de mettre en place un suivi cardiologique adapté et de suivre des mesures préventives.

Concernant les conditions de réalisation, la HAS rappelle qu’il existe un cadre juridique pour les analyses par panels de gènes (lois de bioéthique, autorisations d’activité des laboratoires et agréments des professionnels de santé). Elle préconise par ailleurs, eu égard au contexte clinique particulier de ces pathologies rares : i) de réaliser ces analyses dans des laboratoires spécialisés en lien avec les centres de référence des maladies rares, notamment ceux de la filière Cardiogen, ii) que les prescripteurs travaillent dans un cadre pluridisciplinaire en collaboration avec ces centres experts, iii) la centralisation des analyses familiales pour une meilleure interprétation des résultats, iv) une information claire du patient, v) de veiller à la restitution des résultats dans un délai raisonnable afin de permettre une prise en charge adaptée à la pathologie suspectée.