EVRYSDI (risdiplam) - Amyotrophie spinale (SMA)

Opinions on drugs - Posted on May 21 2025

Reason for request

Extension d'indication

Réévaluation à la demande de la CT

L'essentiel

Avis favorable au remboursement uniquement dans « le traitement de l’amyotrophie spinale (SMA) 5q chez les patients avec un diagnostic clinique de SMA de Type 1, Type 2 ou Type 3 ou avec une à quatre copies du gène SMN2. »

Avis défavorable au remboursement dans les autres situations couvertes par l’indication AMM (à savoir les patients avec un diagnostic clinique d’amyotrophie spinale de Type 4).

Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique dans la prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

En raison de la complexité de la prise en charge de cette maladie, la décision de traitement par EVRYSDI (risdiplam) devra être prise au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaire au sein des centres de référence et de compétences des maladies neuromusculaires de la filière FILNEMUS. L’utilisation de ce médicament est réservée aux médecins hospitaliers spécialistes en neurologie ou pédiatrie de la SMA.

En l’absence de comparaison robuste par rapport à SPINRAZA (nusinersen) et ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec), la Commission précise que le choix entre ces trois traitements devrait être fait en prenant en compte :

l’âge des patients, dans un contexte où la Commission rappelle l’importance de débuter un traitement de la SMA le plus rapidement possible et idéalement chez des patients pré-symptomatiques,
l’état clinique des patients, dans la mesure où la Commission rappelle l’intérêt d’avoir une fonction respiratoire préservée et une absence de troubles de la déglutition pour administrer le traitement,
les comorbidités des patients au regard du profil de tolérance de chaque traitement,
le type de SMA et le nombre de copie du gène SMN2,
les modalités d’administration différentes de ces médicaments, ainsi que le choix des familles, dans la mesure où la Commission souligne que l’administration par voie orale du risdiplam peut être une option intéressante par rapport aux autres modalités d’administration disponibles mais qu’elle ne constitue pas nécessairement un avantage chez les jeunes enfants pour des raisons de compliance au traitement.

Compte tenu de leur développement concomitant, on ne dispose d’aucune étude comparative directe entre les traitements disponibles ; et les comparaisons indirectes fournies par les laboratoires n’ont pas permis de hiérarchiser les traitements dans la stratégie thérapeutique. Dans ce contexte, seule une étude comparative permettrait de positionner plus finement les 3 traitements disponibles dans la stratégie thérapeutique de la SMA.

Il convient également de noter que la généralisation prévue du dépistage néonatal de la SMA, recommandée par la HAS4 pourrait conduire à une modification du paradigme de la prise en charge de cette maladie, en permettant le traitement dès le stade pré-symptomatique. Si les traitements administrés en pré-symptomatique s’avèrent efficaces sur le long terme, la caractérisation des patients par le type de SMA (allant de I à IV) tendra à diminuer puisque l’histoire naturelle de la maladie sera bouleversée, avec des formes plus modérées et tardives qu’en l’absence de dépistage néonatal.

Chez les patients pré-symptomatiques ayant une amyotrophie spinale génétiquement confirmée avec 1 à 4 copies du gène SMN2, EVRYSDI (risdiplam) est un traitement de 1ère intention, au même titre que SPINRAZA (nusinersen) pour les patients ayant 2 ou 3 copies du gène SMN2 et ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) pour les patients ayant jusqu’à 3 copies du gène SMN2. EVRYSDI (risdiplam) est la seule possibilité thérapeutique pour les patients pré-symptomatiques avec 4 copies du gène SMN2.

Il est à noter que le recul d’efficacité et de tolérance du risdiplam chez les patients pré-symptomatiques ayant jusqu’à 4 copies du gène SMN2 est limité à 1 an dans l’étude RAINBOWFISH.

Par ailleurs, dans la perspective de la mise en place d’un dépistage néonatal4, la HAS précise que des études visant à caractériser l'architecture génétique du locus SMN pourraient permettre d’élaborer des stratégies permettant de prédire avec précision le phénotype et de stratifier les personnes ayant 4 copies SMN2 entre celles qui nécessitent un traitement urgent et celles pour lesquelles une surveillance à long terme peut être justifiée.

Dans l’amyotrophie spinale 5q de type 1, EVRYSDI (risdiplam) est un traitement de 1ère intention, au même titre que ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) et SPINRAZA (nusinersen).

Dans l’amyotrophie spinale 5q de type 2, EVRYSDI (risdiplam) est un traitement de 1ère intention, au même titre que SPINRAZA (nusinersen). Ces deux médicaments sont à privilégier car ils ont démontré une efficacité chez ces patients. ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) est une option thérapeutique.

Dans l’amyotrophie spinale 5q de type 3, EVRYSDI (risdiplam) est un traitement de 1ère intention, au même titre que SPINRAZA (nusinersen). ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique de l’amyotrophie spinale 5q de type 3.

Dans l’amyotrophie spinale 5q de type 4, en l’absence de donnée clinique fournie, EVRYSDI (risdiplam) n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique des patients symptomatiques atteints de SMA de type 4. SPINRAZA (nusinersen) n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique et ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) n’a pas d’AMM.

Dans les indications de son AMM, la durée de traitement ainsi que les conditions d’arrêt du traitement par risdiplam ne sont pas connues.

Recommandations particulières

En raison de la complexité de la prise en charge de cette maladie rare, la Commission recommande que la décision de traitement soit prise au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaire au sein des centres de référence et de compétence des maladies neuromusculaires de la filière FILNEMUS et que l’utilisation de ce médicament soit réservée aux médecins spécialistes de la SMA.

Clinical Benefit

Substantial	Le service médical rendu par EVRYSDI 0,75 mg/ml (risdiplam), poudre pour solution buvable, est important uniquement dans « le traitement de l’amyotrophie spinale (SMA) 5q chez les patients avec un diagnostic clinique de SMA de Type 1, Type 2 ou Type 3 ou avec une à quatre copies du gène SMN2 ».
Insufficient	Le service médical rendu par EVRYSDI 0,75 mg/ml (risdiplam), poudre pour solution buvable, est insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans les autres situations de l’AMM (à savoir les patients avec un diagnostic clinique d’amyotrophie spinale de Type 4).

Clinical Added Value

moderate

Compte tenu :

des résultats exploratoires à 5 ans de la phase d’extension de l’étude FIREFISH, non comparative, chez les patients symptomatiques atteints de SMA de type 1, qui semblent confirmer ceux initialement évalués par la Commission, avec notamment la proportion de patients pouvant se tenir assis sans soutien pendant 5 secondes,
des résultats exploratoires à 5 ans de la phase d’extension en ouvert de l’étude SUNFISH, qui était une étude randomisée, versus placebo portant sur une population hétérogène de patients symptomatiques atteints de SMA de type 2 ou 3, âgés de 2 ans à 25 ans à l’inclusion, qui semblent confirmer ceux initialement évalués par la Commission, avec notamment l’évolution du score MFM32,
des résultats de l’étude observationnelle EPICEAS basée sur les données collectées chez les patients inclus dans le registre SMA France, réalisée à la demande de la Commission, qui suggèrent une stabilisation de la maladie, évaluée par des échelles de développement moteur (MFM32, RULM et HFMSE),
de l’absence de données sur le développement cognitif et la qualité de vie des patients, pour lesquels aucune évaluation n’était prévue dans les études cliniques,
du profil de tolérance du risdiplam qui apparait favorable avec un recul plus important,

la Commission de la Transparence considère qu’EVRYSDI (risdiplam) apporte une amélioration du service médical rendu modérée (III) au même titre que SPINRAZA (nusinersen) et que ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) dans la stratégie thérapeutique des patients symptomatiques avec une SMA de type 1, de type 2, de type 3.

minor

Compte tenu :

de l’efficacité suggérée du risdiplam dans l’étude RAINBOWFISH, de phase II, monobras, portant sur 26 patients pré-symptomatiques avec 2 copies (n=8), 3 copies (n=13) ou 4 copies et plus (n=5) du gène SMN2, âgés de 1 jour à 6 semaines à l’inclusion, au cours de laquelle, après 52 semaines de traitement 4 patients sur 5 étaient capables de se tenir assis sans soutien pendant 5 secondes, critère de jugement principal de cette étude évalué uniquement dans un sous-groupe de 5 patients ayant 2 copies du gène SMN2 et une CMAP (amplitude des potentiels d’action musculaire) de 1,5 mV ; cette approche limitative, sur un effectif très réduit et un critère de jugement moins pertinent que la mesure sur 30 secondes, étant discutable pour apprécier la quantité d’effet du risdiplam,
de l’efficacité suggérée du risdiplam, compte tenu de la nature non comparative de l’étude, sur les critères de jugement secondaires exploratoires évalués, cette fois, sur les 26 patients inclus, avec notamment la proportion de patients capables de se tenir assis sans soutien pendant au moins 30 secondes ou la variation du score HINE-2,
des résultats de qualité de vie uniquement exploratoires et non interprétables dans l’étude RAINBOWFISH,
du profil de tolérance du risdiplam qui apparait favorable dans la population pédiatrique, avec néanmoins un recul limité à 1 an dans l’étude RAINBOWFISH,
des incertitudes sur l’efficacité et la tolérance du risdiplam à moyen et long terme chez les patients pré-symptomatiques, compte tenu d’un recul limité à 1 an dans l’étude RAINBOWFISH,
des limites méthodologiques importantes de la comparaison indirecte ne permettant pas de hiérarchiser les médicaments disponibles pour les patients pré-symptomatiques,
du besoin médical actuellement non couvert chez les patients pré-symptomatiques avec 4 copies du gène SMN2,

la Commission de la Transparence considère qu’EVRYSDI (risdiplam) apporte une amélioration du service médical rendu mineure (IV) dans la stratégie thérapeutique des patients pré-symptomatiques ayant 1 à 4 copies du gène SMN2.