Réévaluation des spécialités indiquées dans le traitement hormonal de la ménopause (estradiol, estriol, tibolone, acétate de cyprotérone, dydrogestérone, lévonorgestrel, médrogestone, médroxyprogestérone, acétate de noréthistérone, progestérone)

L'essentiel

Avis favorable au maintien du remboursement dans :

• « Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées » pour ACTIVELLE (estradiol, acétate de noréthistérone), CLIMASTON (estradiol hémihydraté, dydrogestérone), CLIMENE (valérate d'estradiol, acétate de cyprotérone), DERMESTRIL (estradiol), DERMESTRIL SEPTEM (estradiol), DUOVA (estradiol, acétate de médroxyprogestérone), ESTREVA (estradiol), FEMSEPT (estradiol), FEMSEPTCOMBI (estradiol, lévonorgestrel), FEMSEPTEVO (estradiol, lévonorgestrel), KLIOGEST (estradiol, acétate de noréthistérone), NOVOFEMME (estradiol, acétate de noréthistérone), OESTRODOSE (estradiol), OROMONE (estradiol hémihydraté), PROVAMES (estradiol hémihydraté), THAIS (estradiol), THAISSEPT (estradiol) et TRISEQUENS (estradiol, acétate de noréthistérone),
• « Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose » pour ACTIVELLE (estradiol, acétate de noréthistérone), CLIMASTON (estradiol hémihydraté, dydrogestérone), CLIMENE (valérate d'estradiol, acétate de cyprotérone), KLIOGEST (estradiol, acétate de noréthistérone), NOVOFEMME (estradiol, acétate de noréthistérone), OESTRODOSE (estradiol), OROMONE (estradiol hémihydraté), PROVAMES (estradiol hémihydraté) et TRISEQUENS (estradiol, acétate de noréthistérone),
• « Correction des symptômes liés à la carence œstrogénique lors des insuffisances ovariennes primitives ou secondaires naturelles ou artificielles, dans le cadre d'un traitement de courte durée » pour PHYSIOGYNE (estriol),
• « Ménopause confirmée (cycle artificiel en association avec un estrogène) » pour DUPHASTON (dydrogestérone),
• « Préménopause, traitement substitutif de la ménopause (en complément du traitement estrogénique) » pour UTROGESTAN (progestérone) voie orale, voie vaginale.

Avis défavorable au remboursement dans :

• « Cycle artificiel en association avec un estrogène » pour COLPRONE (médrogestone),
• « Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus de 1 an » pour LIVIAL (tibolone).

Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique des formes cutanées par rapport aux formes orales.

Pas de progrès thérapeutique des formes orales.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Le risque cardiovasculaire est le principal risque pour la santé des femmes en période de ménopause. Dans la tranche d’âge 40-54 ans, plus d’une femme sur 10 présente un niveau de santé cardiovasculaire dégradé. Les facteurs de risque cardiovasculaire au moment de la ménopause sont l’hypertension artérielle, le diabète, l’obésité, le syndrome métabolique, une mauvaise alimentation, un cholestérol élevé, le tabac, et la sédentarité. L’alcool, consommé en excès, aggrave les symptômes de la ménopause et figure parmi les facteurs de risque de cancer du sein. En dehors de la décision de prescrire ou pas un THM, il est primordial que les femmes soient informées sur ces facteurs de risque, et, le cas échéant, modifient leurs habitudes en évitant les comportements à risque (tabac, alcool, etc.) et adoptent une hygiène de vie qui contribuera favorablement à la prise en charge des symptômes de la ménopause.

Compte tenu de leur efficacité, qui n’est pas remise en cause, notamment sur les bouffées vaso-motrices et sur l’os, les THM ont une place dans la stratégie thérapeutique des troubles du climatère et dans la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique, mais leur utilisation ne peut pas être recommandée pour toutes les femmes compte tenu de leur profil de tolérance comportant de multiples risques touchant différents organes : système veineux, cardiovasculaire, sein, ovaire, endomètre.

Il ressort des données disponibles que l’administration d’estrogènes par voie cutanée serait moins à risque thrombo-embolique, et moins à risque d’AVC par rapport à l’administration par voie orale. Ces résultats, qui penchent vers une utilisation préférentielle de la voie cutanée par rapport à la voie orale, sont toutefois d’un niveau de preuve peu robuste. Par ailleurs, les RCP des spécialités concernées n’établissent pas de différence de risques entre les 2 voies d’administration.

La décision de prescrire un traitement hormonal de la ménopause implique une évaluation rigoureuse, initiale et a minima annuelle, de leur balance bénéfices/risques au regard des caractéristiques de la femme ménopausée, prenant en compte notamment l’âge de survenue de la ménopause, le délai depuis la survenue de la ménopause, la présence d’antécédents et l’identification de facteurs de risque en rapport avec les effets cardiovasculaire (AVC), veineux, carcinologiques du THM.

Suite à l’identification, depuis la précédente réévaluation, du risque de méningiome en lien avec l’utilisation de certains progestatifs, à savoir l’acétate de chlormadinone, le nomégestrol, la médrogestone, ceux-ci n’ont plus de place dans la prise en charge des femmes ménopausées. Le risque de méningiome augmentant significativement avec l’âge, la période de la ménopause est considérée comme la plus à risque. L’identification de ce nouveau risque avec certains progestatifs a pour conséquence la nécessité de le prendre en compte lors de la prescription d’un progestatif, même si celui-ci n’est pas identifié comme étant à risque de méningiome chez la femme ménopausée. Certains progestatifs comportent des mises en garde et contre-indications en lien avec le risque de méningiome.   

Les associations estro-progestatives et les progestatifs indiqués dans le traitement hormonal de la ménopause en association avec un estrogène sont recommandés chez les femmes non hystérectomisées, en prévention du risque d’hyperplasie endométriale consécutif au traitement estrogénique lorsqu’il est administré seul.

Compte tenu de l’ensemble des données disponibles, les préconisations formulées par la Commission dans son avis de réévaluation du 18 mai 2014 restent d’actualité, à savoir :

• de bien peser l’intérêt du traitement hormonal eu égard aux symptômes et à leur impact sur la qualité de vie de la patiente,
• de prescrire ces traitements dans le respect de leurs mises en garde et contre-indications,
• avant d’instaurer ou de réinstaurer un THM, un examen clinique et gynécologique complet (y compris analyse des antécédents familiaux) doit être effectué. Un examen régulier des seins doit être pratiqué selon les recommandations en vigueur (palpation, mammographie, échographie, etc.) et adapté en fonction des cas individuels.
• à l'instauration du traitement, toute information utile permettant une prescription adaptée et éclairée doit être fournie aux patientes. Ainsi, les risques inhérents au traitement doivent leur être communiqués. De plus, le traitement doit être réévalué régulièrement, au moins une fois par an, en prenant en considération l'évolution du rapport bénéfice/risque. Cette réévaluation pourra s'accompagner d'une suspension temporaire du traitement afin de contrôler la persistance du syndrome climatérique et sa sévérité, afin de décider de la poursuite ou non du traitement.

Troubles du climatère

Il n’y a pas d’autre médicament remboursable indiqué dans le traitement des signes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées que les traitements hormonaux estrogéniques ou estro-progestatifs de la ménopause.

Ces traitements seront prescrits lorsque les troubles du climatère perçus par la patiente sont suffisamment gênants pour altérer sa qualité de vie, à la dose minimale efficace, pour une durée la plus courte possible.

Prévention de l’ostéoporose post ménopausique

Dans la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique, les traitements estrogéniques ou estro-progestatifs de la ménopause sont indiqués chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

Ils sont recommandés en cas de troubles du climatère et de ménopause récente, après une fracture mineure ou s’il existe un T-score de densité osseuse bas, en cas d’intolérance ou d’échec des autres traitements.

Ménopause précoce

Lorsque ces traitements sont prescrits dans le cadre d’une ménopause précoce congénitale ou acquise :

• la dose d’estrogène doit être suffisante pour pallier la carence estrogénique et prévenir le risque associé d’ostéoporose,
• une suspension temporaire annuelle du traitement n’est pas nécessaire.

Dans ces différentes situations, la durée optimale de traitement par THM ne peut être définie. Par ailleurs, les données disponibles sont en faveur d’une prescription au plus près du diagnostic de la ménopause afin d’optimiser le bénéfice osseux. La transition ménopausique, qui est un phénomène progressif et d’une durée variable, peut rendre difficile le diagnostic de ménopause.

En raison du risque de méningiome identifié avec la médrogestone pour la spécialité COLPRONE (médrogestone) et en raison du profil de tolérance cardiovasculaire (notamment à risque d’AVC) de la spécialité LIVIAL (tibolone), ces spécialités n’ont pas de place dans la stratégie thérapeutique de la ménopause.

Recommandations particulières

Tenant compte des arguments ayant fondé ses conclusions, la Commission recommande que son avis s’applique aux présentations génériques (progestérone, tibolone).