Séquençage haut débit ciblé des panels de gènes dans le diagnostic des surcharges en fer génétiques rares et des hyperferritinémies sans surcharge en fer - recherche d’altérations génétiques constitutionnelles

Objectif

L’objectif de cette évaluation était de déterminer l’intérêt médical du séquençage haut débit (SHD) ciblé et de l’analyse des panels de gènes pour identifier les altérations moléculaires responsables des surcharges en fer génétiques rares et des hyperferritinémies génétiques sans surcharge en fer, dans le cadre de la pratique courante. Il s'agissait de définir :

• la liste des gènes d’intérêt à séquencer et à analyser, ainsi que la composition des panels de gènes ;
• la pertinence du recours aux analyses de panels de gènes par SHD ciblé au regard des autres techniques utilisées (intérêt médical apprécié par le rendement diagnostique de la technique et l’utilité clinique du test) ;
• la place des analyses de panels de gènes dans la stratégie de prise en charge (diagnostique et thérapeutique) des surcharges en fer génétiques rares et des hyperferritinémies génétiques sans surcharge en fer.

Méthode

La méthode utilisée pour la présente évaluation a reposé sur :

• une analyse critique de la littérature synthétique (trois rapports d’évaluation technologique, huit recommandations de bonne pratique nationales, européennes et internationales, et un PNDS) identifiée par une recherche systématique et sélectionnée sur des critères explicites ;
• le recueil de l’opinion d’experts (professionnels de santé) ;
• le recueil du point de vue collectif des organismes professionnels, des associations de patients et d’usagers concernés par le sujet, des syndicats d’industriels ;
• le recueil des remarques des institutions publiques de santé.

Résultats - Conclusions

La HAS considère que le séquençage haut débit ciblé des panels de gènes peut être réalisé :

• dans le cadre des surcharges en fer génétiques rares en quatrième intention après :
  • le bilan biologique initial pour un diagnostic d'hyperferritinémie, comprenant la ferritinémie et le coefficient de saturation de la transferrine,
  • la recherche de la mutation p.C282Y du gène HFE par une méthode d'analyse moléculaire ciblée,
  • La recherche d'une surcharge en fer par imagerie (IRM) et l'exclusion des causes secondaires d'hyperferritinémie ;
• dans le cadre des hyperferritinémies sans surcharge en fer, en troisième intention après :
  • le bilan biologique initial pour un diagnostic d'hyperferritinémie, comprenant la ferritinémie et le coefficient de saturation de la transferrine,
  • la recherche d'une surcharge en fer par imagerie (IRM) et l'exclusion des causes secondaires d'hyperferritinémie.

Dans l’indication des surcharges en fer génétiques rares, le panel de gènes permettant la recherche d’altérations génétiques pertinentes est composé des neuf gènes suivants : HFE, HJV, HAMP, TFR2, SLC40A1, BMP6, CP, TF, STAB1.

Dans l’indication des hyperferritinémies génétiques sans surcharge en fer, le panel de gènes permettant la recherche d’altérations génétiques pertinentes est composé des cinq gènes suivants : FTL, SLC40A1, BMP6, CP, STAB1.

La HAS considère que l’analyse des panels de gènes ciblés par SHD ciblé dans ces pathologies présente une utilité clinique significative en permettant :

• de donner accès à des traitements ciblés ou personnalisés ;
• de mettre en place (ou arrêter) un suivi biologique et clinique personnalisé et un traitement à un stade asymptomatique, donc de permettre une prise en charge précoce, cruciale pour éviter la constitution d’une surcharge en fer importante et l’atteinte des différents organes ;
• d’éviter les explorations inutiles et le traitement inapproprié chez les patients porteurs d’altération sur le gène FTL ;
• de mettre en place (ou arrêter) une surveillance biologique et clinique des apparentés à risque « asymptomatiques » ;
• d’évaluer le pronostic en fonction du ou des gènes mutés ;
• de mettre en place des mesures de prévention secondaires et tertiaires : pour prévenir l’aggravation de la maladie : adapter les modalités de déplétion en fer.

En ce qui concerne les conditions de réalisation, la HAS rappelle qu’il existe un cadre juridique pour les analyses par panels de gènes (lois de bioéthique, autorisations d’activité des laboratoires et agréments des professionnels de santé). Elle préconise par ailleurs, eu égard au contexte clinique particulier de ces pathologies rares : i) de réaliser ces analyses dans des laboratoires spécialisés en lien avec les centres de référence des maladies rares, notamment ceux de la filière G2M et les LBMR, ii) que les prescripteurs travaillent dans un cadre pluridisciplinaire en collaboration avec ces centres experts, iii) la centralisation des analyses familiales pour une meilleure interprétation des résultats, iv) une information claire du patient, v) de veiller à la restitution des résultats dans un délai raisonnable afin de permettre une prise en charge adaptée à la pathologie suspectée.