GAZYVARO (obinutuzumab) - Glomérulonéphrite lupique (GNL)

Avis sur les Médicaments - Mis en ligne le 01 juil. 2026

Nature de la demande

Extension d'indication

L'essentiel

Avis favorable au remboursement, en association avec le mycophénolate mofétil (MMF), pour le traitement des patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique active de classe III ou IV, avec ou sans classe V associée.

Quel progrès ?

Pas de progrès dans la prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

GAZYVARO (obinutuzumab) est une alternative thérapeutique en association au traitement standard (incluant corticothérapie et mycophénolate mofétil) dans la prise en charge des patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique active de classe III ou IV ± classe V associée.

Sa place dans la stratégie thérapeutique reste mal établie, au regard des éléments suivants :

une quantité d’effet modeste observée sur la rémission rénale complète (critère intermédiaire cliniquement pertinent) à 18 mois, sans démonstration robuste d’efficacité sur des critères rénaux cliniquement majeurs (déclin prolongé du DFGe, insuffisance rénale terminale, dialyse, transplantation). L’évaluation des rechutes / poussées de la maladie ne permet pas de conclure. La pertinence clinique de cet effet et l’incertitude associée, au regard de l’immunosuppression induite et d’un profil de tolérance marqué par davantage d’effets indésirables graves (notamment infectieux, des neutropénies et des réactions liées à la perfusion), limitent une utilisation standardisée large en 1^ère ligne ;
une population incluse hétérogène, incluant des patients nouvellement diagnostiqués (1^ère poussée) et des patients avec antécédents de néphropathie lupique (délai et durée d’exposition aux immunosuppresseurs inconnus), limitant l’interprétation clinique des résultats. Des analyses en sous-groupes exploratoires suggèrent un effet possiblement moindre de l’obinutuzumab chez les patients avec antécédents de néphropathie lupique, possiblement en lien avec des lésions histologiques chroniques séquellaires associées, limitant la pertinence d’un critère d’évaluation de la réponse rénale basée sur la protéinurie. Ces analyses non stratifiées, sous-dimensionnées et sans test d’interaction, ne permettent aucune conclusion robuste sur une éventuelle hétérogénéité d’effet. Les données actuelles ne permettent pas de définir précisément la place de l’obinutuzumab en 2^ème ligne, chez des patients réfractaires ou en rechute ;
l’absence de comparaison robuste avec les autres stratégies combinées (notamment avec le belimumab ou le tacrolimus) ne permettant pas de hiérarchiser les options thérapeutiques.

Des incertitudes persistent à long terme quant à l’efficacité et la tolérance, en lien avec une déplétion lymphocytaire B profonde et prolongée. Des données complémentaires relatives au rapport bénéfice-risque à long terme ainsi qu’au schéma thérapeutique au-delà de 18 mois, sont attendues de la phase d’extension en cours de l’étude REGENCY, intégrée aux activités additionnelles de pharmacovigilance requises par l’EMA. En l’état actuel des données, la spécialité GAZYVARO peut être envisagée après évaluation individuelle du bénéfice au regard des risques identifiés ou potentiels.

Recommandations particulières

Conformément au RCP, « GAZYVARO doit être administré sous étroit contrôle d’un médecin expérimenté et dans un environnement où l’ensemble des moyens de réanimation est immédiatement disponible. »

La Commission rappelle que le traitement par GAZYVARO (obinutuzumab) est réservé à l’usage hospitalier et la prescription est réservée à certains médecins spécialistes (médecins compétents en maladie du sang, spécialistes et services hématologie, médecine interne, néphrologie, rhumatologie).

Service Médical Rendu (SMR)

Faible

Le service médical rendu par GAZYVARO 1 000 mg (obinutuzumab), solution à diluer pour perfusion, est faible dans l’indication de l’AMM.

Amélioration du service médical rendu (ASMR)

V (absence)

Compte-tenu :

de la démonstration, dans une étude de phase III randomisée en double-aveugle, d’une supériorité de GAZYVARO (obinutuzumab) en association au traitement standard (incluant corticoïdes et MMF) par rapport au placebo (traitement standard seul), sur la rémission rénale complète (RRC) à la semaine 76 (18 mois), sur la RRC avec dose équivalent prednisone ≤ 7,5 mg/j entre la S64 et la S76, et sur la réponse en termes de protéinurie, dans le traitement des patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique active de classe III ou IV, ± classe V associée;
d’un besoin médical encore partiellement couvert par les alternatives disponibles ;

mais au regard :

d’une faible qualité de la démonstration, du fait de données histologiques à l’inclusion peu documentées (scores d’activité et de chronicité inconnus), de l’hétérogénéité de la population incluse, d’une optimisation discutée du traitement standard, de l’absence de comparaison directe avec d’autres thérapies combinées (tacrolimus, en l’absence de développement concomitant ; ou bélimumab compte-tenu d’un développement concomitant) ;
d’une quantité d’effet modeste, sans obtention d’une rémission rénale complète pour la majorité des patients, et associée à des incertitudes sur la quantité réelle du bénéfice (inférieure à la taille d’effet planifiée dans le calcul d’échantillon de la population d’étude, imprécision des intervalles de confiance, possible dilution de l’effet liée au deux schémas thérapeutiques différents combinés dans le groupe obinutuzumab, optimisation discutée du traitement standard, impact des données manquantes) ;
de l’absence de différence significative sur la variation moyenne du DFGe à 18 mois par rapport au groupe contrôle, de l’absence de démonstration robuste d’un bénéfice sur des critères rénaux durs à long terme (déclin prolongé du DFGe, insuffisance rénale terminale, dialyse et/ou transplantation), et de l’absence d’évaluation des rechutes de GN lupique ;
d’incertitudes sur l’efficacité du traitement en cas d’antécédent de néphropathie lupique ou de DFGe entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2 à l’inclusion, au regard d’analyses en sous-groupe exploratoires non stratifiées, avec des effectifs réduits et sans tests d’interaction, ne permettant aucune conclusion robuste sur l’efficacité de l’obinutuzumab dans ces sous-populations, associées aux limites d’utilisation d’un critère d’évaluation reposant sur la réponse protéinurique en raison de possibles lésions chroniques séquellaires ;
de l’absence de données robustes sur la qualité de vie : score FACIT-F (dernier critère secondaire clé de la séquence hiérarchisée interrompue), exploratoire ;
de l’absence de données robustes d’efficacité et de tolérance à moyen et long terme, ayant évalué le schéma d’administration après 18 mois ;
d’un profil de tolérance incluant des effets indésirables graves pouvant menacer le pronostic vital, notamment des complications infectieuses, des neutropénies, et des réactions liées à la perfusion; avec des incertitudes à long terme liées à la déplétion lymphocytaire B profonde et prolongée (sécurité à long terme incluse dans le tableau des risques du PGR en tant qu’informations manquantes, phase d’extension de l’étude REGENCY en cours en lien avec des activités additionnelles de pharmacovigilance requises par l’EMA) ;
d’une transposabilité discutée des effets thérapeutiques à notre système de santé (recrutement majoritaire en Amérique latine et Caraïbes) ;

la Commission considère que GAZYVARO 1 000 mg (obinutuzumab), solution à diluer pour perfusion, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique actuelle qui comprend les comparateurs pertinents cités dans le paragraphe 2.2.

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